Несмотря на оживлённость и близость к реке,местность,где впоследствии был возведён монастырь,представляла собой удалённую от центра города лесную опушку,вокруг которой возвышались остатки древнего бора. В связи с этим,раньше он так и назывался, «Спасский,что на бору».
Древнейшая иноческая обитель Руси Муромский Спасский монастырь, согласно преданию был основан святым благоверным князем страстотерпцем Глебом (первый русский святой, сын равноапостольного великого Киевского князя Владимира). Получив в удел Муром, святой князь, однако, не смог поселиться в самом городе среди язычников, и основал княжеский двор выше по Оке, на крутом, поросшем лесами берегу. Здесь князь Глеб Муромский устроил первый храм во имя Всемилостивого Спаса, рядом с которым впоследствии образовалась монашеская обитель для христианского просвещения Муромской земли.
В летописях «монастырь Спаса на бору» упоминается под 1096 годом. В XII – XIII веках в монастыре погребали муромских князей. Согласно преданию в обители принял монашеский постриг святой благоверный князь Петр, супруг благоверной княгини Февронии.
Еще одна яркая страница в истории связана с Иваном Грозным. В 1552 году царь возглавил поход на Казань. Один из путей его многочисленной рати лежал через Муром.
Молодой царь дал обет: если возьмет Казань — воздвигнет в Муроме каменные храмы. Государь сдержал слово. По его указу в 1555 году в городе был воздвигнут Преображенский собор в монастыре. В новый храм русский царь даровал церковную утварь, облачения, иконы и книги.
Во второй половине XVII века в монастыре был построен второй каменный теплый Покровский храм. В нижнем этаже этой церкви размещались поварня, пекарня, «да палаты».
Не лучшим образом сказался на жизни обители период правления Екатерины Великой, издавшей Указ, по которому монастыри лишались собственности и земельных наделов. Однако Спасо-Преображенский монастырь выстоял. Способствовало этому факту одно очень важное событие — со Святой горы Афон в 1878 г. настоятелем архимандритом Антонием (Ильеновым) в монастырь была привезена икона Божией Матери «Скоропослушница». С тех пор она стала главной святыней обители.
В 1891 году на территории монастыря возвели трехэтажный братский корпус.
Монастырь закрыли в 1918 году по обвинению против Советской власти. В 1930-е годы территорию обители занимало военное ведомство, в монастырских зданиях размещался учебный полк связи. Воинская часть покинула территорию обители весной 1995 года. Уже в начале лета того же года Священный Синод Русской Православной Церкви постановил вновь открыть Спасскую обитель в древнем Муроме.
В 1990 году, накануне 900-летия Спасской обители, академик Д.С. Лихачев обратился к Святейшему Патриарху Московскому и всея Руси Алексию II с ходатайством о возрождении древнейшей святыни. В результате было принято решение о выселении воинской части. После ее выезда степень разорения обители стала едва ли не более очевидной.
Молодому монаху Кириллу (Епифанову), назначенному в будущем настоятелем, тогда было дано благословение на восстановление святыни. По сути надо было строить обитель заново, что сопрягалось с чрезвычайными трудностями, в том числе организационного и материального характера. И все же процесс восстановления, начатый поначалу стараниями очень немногих людей, привел к возрождению древней иноческой святыни. Во многом этому способствовала поддержка, оказанная монастырю со стороны нынешнего Председателя Счетной Палаты РФ Сергея Степашина, организовавшего в 1994 году Попечительский Совет по восстановлению Муромского Спасо-Преображенского мужского монастыря.
Этому предшествовало проведение летом 2003 года во Владимире конференции Ассоциации контрольно-счетных органов России. В качестве культурной программы было предложено ее участникам ознакомиться с достопримечательностями края, в том числе со Спасо-Преображенским монастырем Мурома. Степень разрушения древнейшей русской обители произвела глубокое впечатление на посетителей. Остаться в стороне оказалось невозможным, и, вернувшись в столицу, участники конференции передали председателю Ассоциации С. В. Степашину обращение архиепископа Владимирского и Суздальского Евлогия с просьбой способствовать восстановлению монастыря. Руководитель Счетной палаты РФ с готовностью откликнулся на эту просьбу.
Вскоре нашлись единомышленники. Аудитор Счетной палаты С. Н. Рябухин работал в прошлом на строительстве Ульяновского авиационного комплекса. Было решено, что ему лучше других удастся организовать восстановительные работы. Так был создан Попечительский совет по воссозданию Спасо-Преображенского мужского монастыря.
Примечательно, что попечители не стали создавать никаких внебюджетных, благотворительных фондов. Решили, что благотворительные пожертвования будут направляться непосредственно на счет монастыря. Первыми откликнулись «Газпром», «Интеррос», ИК«РИК-ВЭСТ», ИФК «Метрополь», «Сибирская угольная энергетическая компания», «Трансмаш-холдинг».
В период активных восстановительных работ были восстановлены Спасо-Преображенский собор, Покровский и Всехсвятский храмы полностью восстановлены, воздвигнута ограда и воссоздана надвратная церковь прп. Кирилла Белозерского. Полностью отремонтирован и переоборудован братский корпус. На территории воздвигнута часовня вмч. Георгия Победоносца (2002), новый надвратный храм прп. Сергия Радонежского (2005), часовня блж. Ксении Петербургской (2006),часовни в честь икон Божией Матери «Живоносный Источник» и «Спорительница Хлебов». Последняя из них находится при пекарне, в которой выпекаются вкусные и ароматные хлебные изделия. На территории обители располагаются часовня-костница, где хранятся останки похороненных в монастыре монахов и муромских граждан; часовня в честь свт. Николая Чудотворца.
На территории обители с благословения архиепископа Владимирского и Суздальского Евлогия было открыто Муромское Православное духовное училище имени Святейшего патриарха Пимена. По инициативе игумена Кирилла в 2006 году также была открыта Муромская православная гимназия прп. Илии Муромца. Первоначально и она находилась на территории монастыря. В 2013 году отдельное здание для гимназистов построено в городе Муроме на ул. Московская.
В 2013 году была образована Муромская и Вязниковская епархия, выделенная из состава Владимирской епархии. С этого времени обитель стала и административным центром новообразованной епархии. Настоятелем монастыря является в настоящее время епископ Муромский и Вязниковский Нил.
Но монастырь не мыслится без людей, которые его населяют. Центром монашеской жизни является молитва. За молитвой в храме или келье братия проводят большую часть времени. Молитва за богослужением традиционно почитается выше молитвы келейной (кроме особенных случаев Божия избранничества).
В жизни насельника обители труд неотделим от молитвы. Труд монашеский освящен молитвой. Сегодня братия занята на самых разных послушаниях.
В монастыре существует просфорня, на которой трудятся насельники обители. Просфоры пекутся как для самого монастыря, так и для приходских храмов Мурома.