Первые упоминания о поместье можно найти в дошедших до нас переписях XVI века. Его владельцами в разное были представители известных дворянских фамилий. И усадьба Домотканово в итоге создала историю художественной семьи
Во второй половине XVII века имение приобретает семья из рода Постниковых, позже оно переходит к их наследникам Воробьевым.
Сохранились упоминания о работах по благоустройству дома и территории усадьбы. Здесь разбиваются популярный в те времена регулярный и живописный сады с каскадной системой прудов. Одновременно строится двухэтажный дом.
Изначально барский дом был деревянным, но во второй половине XIX века его перестраивают в полукаменный. Это типичное для того времени строение с толстыми стенами и мощными тосканскими колоннами со стороны парка.
В 1886 году сюда приехали новые владельцы — художник Владимир фон Дервиз и его супруга Надежда Яковлевна Дервиз (Симонович). Надежда Дервиз давно мечтала о жизни в деревне, а он, после приобретения имения благодаря выделенным его отцом деньгам, постепенно превратил усадьбу в процветающее имение, занявшись переустройством и модернизацией хозяйства.
Здесь появились скотный двор, конюшня и разбит великолепный фруктовый сад. К усадебному дому была пристроена терраса с кирпичными колоннами. Территория перед домом заново благоустраивается.
Владимир фон Дервиз окончил Училище правоведения и интересовался не только собственным имением, но и положением сельского населения в губернии.
Во время учебы в Академии художеств у него появились друзья среди художников и педагогов, композиторов и писателей, среди которых наиболее близкими стали Валентин Серов и Михаил Врубель.
Благодаря Владимиру фон Дервизу Домотканово становится местом, где собирается творческая интеллигенция, подобным Абрамцеву, Саввы Ивановича Мамонтова и княгини Марии Клавдиевны Тенишевой.
Сюда приезжали художники И. И. Левитан, И. Я. Билибин, В. А. Фаворский, И. С. Ефимов и Н. Я. Симонович-Ефимова, композитор В. С. Серова, педагог А. С. Симонович, ученые А. Е. Фаворский, Я. В. Чехов.
Среди них Владимир Дервиз оказался самым обеспеченным, к тому же очень гостеприимным хозяином. В усадьбе ставили спектакли, проводили концерты, карнавалы и праздники. Супруги Ефимовы занимались постановкой кукольных спектаклей. Гостями таких представлений становились крестьянские дети.
В усадьбе Домотканово родились и трое детей Дервизов — Мария, Елена и сын Митя. Родители поддерживали увлечения детей и занимались их образованием.
Так, Мария после окончания гимназии несколько лет училась в художественной мастерской во Франции, затем поступила в Школу живописи, ваяния и зодчества. Позже она занялась преподавательской деятельностью — вела рисование в школе и техникуме.
Многие детали о жизни семьи мы почерпнули из ее дневников. Дочь Дервизов Елена стала пианисткой, а Дмитрий — ученым-археологом.
Частым гостем в Домотканово вплоть до самой своей смерти был друг Владимира Дмитриевича по Императорской Академии художеств Валентин Александрович Серов.
Его восхищала живописность местной природы, а для своих работ он часто выбирал один из уголков сада. Помимо пейзажей и зарисовок из крестьянской жизни, художник написал здесь множество портретов — ему позировали хозяева усадьбы, их дети и сестры Надежды Дервиз.
Многие работы Серова, получившие широкую известность, были написаны именно здесь. Среди них: «Заросший пруд. Домотканово», «Девушка, освещенная солнцем», «Октябрь. Домотканово», иллюстрации к басням И. А. Крылова и многое другое.
В 1890 году неподалеку барского дома Валериан Дервиз, брат хозяина именья строит для себя небольшой одноэтажный деревянный дом. Они были не просто дружны, Валериан Дмитриевич выбрал в жены тоже одну из сестер Симонович — Аделаиду.
В 1908 году умирает Надежда Яковлевна Дервиз. После ее смерти Владимир Дмитриевич охладевает к работам по усовершенствованию хозяйства, но в усадьбе по-прежнему усадьба остается центром культурной жизни, и здесь всегда рады многочисленным друзьям и родственникам.
После революции 1917 года жизнь семьи резко изменилась. Несмотря на то, что Аделаида Семеновна Дервиз получила охранную грамоту за работы, посвященные образованию дошкольников, семье пришлось покинуть дом.
Владимир Дмитриевич сначала переехал в Москву, а через два года поселился в Сергиеве, где преподавал рисование и занимался музейной деятельностью. В бывшем имении был образован совхоз.
Боевые действия Великой Отечественной войны прошли стороной, но, несмотря на это, второй этаж барского дома был разрушен.
Исторический облик здания в те времена никого не интересовал, поэтому для его восстановления использовали силикатный кирпич. Общежитие под крышей дворянской усадьбы просуществовало до 1960-х годов.
Музей в Домотканово был открыт лишь в 1965 году к столетию со дня рождения художника. С 1976 году он имеет статус филиала Тверской картинной галереи. В настоящее время ведутся работы по восстановлению барского дома.