Богоявленский мужской (с 1863 года Богоявленско-Анастасиин женский) монастырь был основан в двадцатых годах XV века на тогдашней окраине Костромы преподобным Никитой Костромским, учеником и родственником преподобного Сергия Радонежского. Точная дата кончины преподобного Никиты неизвестна (предположительно, середина XV столетия); погребен он был в деревянной Богоявленской церкви созданной им обители. В 1559–1565 годах по благословению святителя Макария, митрополита Московского, в монастыре построили каменный Богоявленский собор. Тридцатого декабря 1608 года отряды Лжедмитрия II («тушинского вора»), возглавляемые Александром Лисовским, при захвате Костромы ворвались в Богоявленский монастырь, братия которого отказалась изменить данной царю Василию Шуйскому присяге. Тушинцы подвергли обитель разграблению, а ее насельников предали смерти. Имена тринадцати преподобномучеников Богоявленского монастыря, погибших от рук захватчиков и изменников, ныне почитаются в лике местночтимых святых. Осенью 1619 года, совершая благодарственное паломничество в Макариево-Унженский монастырь, Богоявленскую обитель посетили царь Михаил Феодорович и его мать инокиня Марфа.

Семнадцатый век стал для Богоявленского монастыря временем обширного каменного строительства: здесь были воздвигнуты Иоанно-Богословская и Трехсвятительская (впоследствии Сретенская) церкви, Никольский придел к Богоявленскому собору, звонница с храмом во имя преподобного Сергия Радонежского, служебные здания. В 1642–1648 годах вокруг монастыря построили каменную ограду с шестью башнями; руководил работами настоятель монастыря игумен Герасим, управлявший обителью в 1644–1672 годах, опытный и высокообразованный пастырь. В 1667–1672 годах артель костромских изографов расписала Богоявленский собор «стенным письмом»; к тому же времени относится написание на стене угловой юго-западной монастырской башни Смоленской иконы-фрески Божией Матери, впоследствии прославившейся чудотворениями.